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時評

曾柏諺 : 病毒蛋白、藥物篩選與老藥新用 臺灣的疫情研究現況 20210301


曾柏諺/臺灣大學生命科學所碩士生,樂在邊避開知識的詛咒,邊撰寫生物科普文,希望大家能透過認識進而愛上生物多樣性的美。

自2019年底新型冠狀病毒疾病(COVID-19)疫情爆發以來,各國科學家無不孜孜矻矻、焚膏繼晷地衝向快篩、疫苗以及治療藥物的山頭。在充滿疫情的2020 年過去後,《科學月刊》也專訪了成功大學生物化學科暨分子生物學研究所的莊偉哲教授、清華大學分子與細胞生物研究所的王慧菁副教授,以及陽明交通大學醫學生物技術暨檢驗學系的黃琤副教授,一同分享在過去一年裡,臺灣面對疫情有哪些研究與技術突破。

蛋白質修飾大法,開發抗體、快篩或疫苗攏ㄟ通冠狀病毒因表面有無數突起的棘蛋白(spike protein),使其外觀形如皇冠而得名。由於棘蛋白不僅是病毒表面豐富的蛋白,也是冠狀病毒侵入宿主細胞的關鍵,因此不論是作為診斷蛋白的抗原、誘發免疫系統生成抗體的蛋白次單元,或是用來篩選藥物,許多專家學者均著力與寄望在棘蛋白上。

成功大學的莊偉哲專長正是蛋白質結構與藥物研發,目前正致力於研究新型冠狀病毒(SARS-CoV-2,簡稱新冠病毒)的蛋白質與人體細胞ACE2(angiotensin converting enzyme II)受體。並在此基礎上開發新冠病毒蛋白的抗體、快篩與疫苗,以及篩選可用藥物。

修飾蛋白質 表現活化態三聚體棘蛋白

莊偉哲強調,雖然大家都想用這些病毒蛋白來抓到抗體(快篩)、誘發人體免疫反應(疫苗),或找到能與病毒蛋白結合的藥物,但是大家所用的蛋白質到底「好不好」?以美國生技公司輝瑞(Pfizer)與莫德納(Moderna)開發出的mRNA 疫苗為例,mRNA 疫苗是將人工設計好可以轉錄(transcription)出病毒蛋白片段的mRNA送入人體細胞中,讓人體細胞透過這段mRNA轉錄出病毒蛋白片段,進而活化免疫系統以識別病毒蛋白。

不過新冠病毒棘蛋白為三聚體(trimer)蛋白,由三個棘蛋白單體(monomer)組成,而且在感染人類細胞時會由閉鎖態(closed form)轉為活化態(open form)。但人類細胞經mRNA疫苗目前能合成出的棘蛋白仍是單體,無法讓其在人體內組裝成三聚體,以致於不論是免疫系統的活化,或是用來篩選抗體、藥物,都和自然狀況下的COVID-19情況有點出入。

而莊偉哲團隊與國內外其他團隊不同的地方在於,他們先前曾成功在中國倉鼠的卵巢細胞(Chinese hamster ovary, CHO)中表現出新冠病毒棘蛋白的活化態三聚體,更加接近病毒蛋白真實的立體結構。因此理論上不論是在篩檢、疫苗或是篩選藥物上,效果都會比單體棘蛋白要好上許多,但目前還需要臨床試驗才能確認此期望結果。

莊偉哲也自豪道,團隊最厲害的正是蛋白質修飾,其中一項強項就是「增加蛋白質的穩定度」。比如在做檢測時,需要用的棘蛋白若不夠穩定,團隊可以從DNA 層面上調整,在細胞表現棘蛋白時加上雙硫鍵(disulfide bond, −S−S−)以增加穩定度,試劑的保存期限就能從三個月延長為一年;又或者如前所述,讓蛋白質在細胞表現時由單體變為雙聚體(dimer)或三聚體。

國內缺乏整合平臺 研究進展恐繞遠路

話說至此,莊偉哲話鋒一轉提及,雖然團隊在蛋白質修飾上能力非常好,但由於實驗室較少進行細胞與動物實驗,同時處理人體細胞與冠狀病毒的實驗室等級也要求在P3以上,在缺乏合作老師與活體實驗的情況下,研究成果較難往應用方向前進,失去發表的先機。

原文出處 科學月刊